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▎药明康德内容团队编辑
继默沙东（MSD）和Ridgeback Biotherapeutics公司联合开发的molnupiravir获得全球首批之后，口服抗新冠病毒疗法的开发再传捷报！当地时间11月5日，辉瑞（Pfizer）公司宣布，在研口服抗病毒疗法在2/3期临床试验中显著降低新冠患者住院和死亡风险。基于积极的临床结果，独立数据监查委员会建议提前结束临床试验。这款创新疗法有望成为全球抗新冠武器库中的重要一员，为早日终结疫情贡献自己的一份力量。
这款名为Paxlovid的在研疗法的主要成分PF-07321332是一款新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂。它的作用机制与已经获批的抗新冠病毒疗法瑞德西韦和molnupiravir都有所不同。新冠病毒是一种RNA病毒，在进入细胞后，它会利用细胞的蛋白合成机制生成包含多种功能性蛋白的长多肽链。这种长多肽链需要经过蛋白酶的切割，才能生成功能性蛋白，而3CL蛋白酶就是新冠病毒切割长多肽链的关键。▲蛋白酶抑制剂阻断新冠病毒复制的机理示意图（图片来源：参考资料[5]）PF-07321332通过抑制3CL蛋白酶的活性，阻断病毒的复制过程。在临床前研究中，它没有表现出导致细胞DNA突变的活性。这项2/3期临床试验在非住院新冠患者中进行，患者在新冠症状出现3天内接受治疗。试验结果显示，与安慰剂组相比，Paxlovid将患者住院或死亡的风险降低了89%。在Paxlovid组，0.8%（3/389）的患者在28天内需要住院，对照组中这一比例为7.0%（27/385）。而且，在对照组中有7名患者不幸去世，Paxlovid组这一数值为0。辉瑞表示，将尽快向美国FDA递交这些数据，寻求紧急使用授权。
▲PF-07321332的分子结构式（图片来源：参考资料[2]）
这款创新疗法的研发历史要追溯到2002年，那时，辉瑞的研发人员为了应对SARS病毒（SARS-CoV-1）着手发现3CL蛋白酶抑制剂，他们的研究发现了这款分子的前体PF-00835231，在体外实验中，它能够强力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。在新冠疫情爆发后，科学家们马上想到了这款在研化合物，因为SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的位点上具有100%的序列同源性，这意味着它也很可能对新冠病毒的3CL蛋白酶具有强力的抑制效果。后续的实验也证明了这一点。不过，最初发现的这款化合物不能口服使用，面对新冠疫情的迅速扩展，研究人员“快马加鞭”，对它进行了优化，生成了PF-07321332。在2020年7月，科学家们首次合成了7毫克的化合物。但要在人体中进行临床试验，7毫克的化合物是远远不够的。辉瑞公司的210名科学家通力合作，到10月份，他们已经合成了100克的化合物，两周之后，化学家们将合成能力提高到超过1000克。
科学家们的努力，让PF-07321332的临床试验得以迅速开展，也为今日的突破提供了强有力的支持。新一代口服抗新冠病毒药物的问世，有望与新冠疫苗、中和抗体和其它新冠疗法一起，为人们提供多重保护，有效遏制疫情的发展。回顾过去的两年，无论是新冠疫苗、中和抗体，还是小分子抗病毒药物，一次次创记录的开发速度都建立在科学家们默默耕耘建立的坚实基础之上。mRNA新冠疫苗的问世离不开在RNA领域“死磕”数十年的先驱Katalin Karikó和Drew Weissman博士的贡献；中和抗体和新冠疫苗的开发得益于对SARS病毒和MERS病毒的研究，让科学家们早早意识到了刺突蛋白在病毒感染中的关键作用；molnupiravir前体药物的开发早在2015年前就开始进行；辉瑞Paxlovid的最初研究也要追溯到2002年。在药明康德去年2月举办的“科学战疫线上论坛”上，多位专家就指出，虽然新冠病毒的爆发让人们措不及防，但是我们并不是对它一无所知，对SARS和MERS病毒的研究让我们站在了更高的起点，有望加速解决方案的开发。如今多款疫苗和治疗方法的开花结果也应验了当年的预测。这是属于科学的荣光！我们向快马加鞭，推动新冠药物开发的研发人员致敬，也深深地感谢那些默默耕耘，为新冠疫苗和疗法的成功奠基的科学家们。是他们的共同努力，让我们早日看到终结疫情的希望！参考资料：
[1] PFIZER’S NOVEL COVID-19 ORAL ANTIVIRAL TREATMENT CANDIDATE REDUCED RISK OF HOSPITALIZATION OR DEATH BY 89% IN INTERIM ANALYSIS OF PHASE 2/3 EPIC-HR STUDY. Retrieved November 5, 2021, from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate
[2] Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor. Retrieved November 5, 2021, from https://cen.acs.org/acs-news/acs-meeting-news/Pfizer-unveils-oral-SARS-CoV/99/i13
[3] Owen et al., (2021). An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science, DOI: 10.1126/science.abl4784
[4] Su et al., (2021). Drug discovery and development targeting the life cycle of SARS-CoV-2. Fundamental Research, https://doi.org/10.1016/j.fmre.2021.01.013
[5] Protease Inhibitors to Fight COVID-19: Stopping theVirus’s Life Cycle. Retrieved March 24, 2021, from https://www.breakthroughs.com/foundations-science/protease-inhibitors-fight-covid-19-stopping-virus-life-cycle
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